Università Cattolica del Sacro Cuore

Laboratorio di neurofarmacologia della rispostacellulare allo stress da radicali liberi.

  • Prof. Cesare Mancuso, Professore aggregato di Farmacologia, ricercatore universitario confermato
  • Dr.ssa Fiorella Miceli,  Professore aggregato di Farmacologia, ricercatrice universitaria  confermata
  • Dr.ssa Stefania Catino,   Borsista

Nel corso degli anni, gli studi portati avanti da questo laboratorio hanno contribuito a chiarificare numerosi aspetti della regolazione dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene da parte di neurotrasmettitori gassosi quali il monossido di carbonio (CO) e l'ossido nitrico (NO), prodotti rispettivamente dagli enzimi eme ossigenasi (EO) e ossido nitrico sintetasi (NOS). In particolare, si è dimostrato come il CO endogeno, derivante dall'attività di EO, sia in grado di regolare finemente la risposta infiammatoria sistemica e locale, quest'ultima a livello di aree cerebrali discrete come l'ipotalamo. Queste evidenze, hanno fornito le prime basi sperimentali su cui è stata sviluppata successivamente l'idea di usare il CO per prevenire il rigetto in caso di trapianto di organi.

Studi successivi hanno messo in evidenza come la bilirubina (BR), formata dall'azione combinata di EO e della biliverdina reduttasi (BVR), sia in grado di interagire con il sistema NOS/NO a diversi livelli agendo da scavenger in caso di produzione eccessiva di NO, come durante la reazione infiammatoria, oppure aumentando il rilascio del gas in caso di reazioni fisiologiche toniche quali quelle volte ad impedire la morte neuronale. Inoltre, a corollario di questi studi, è stata dimostrato come la BR leghi NO con formazione di una nuova entità chimica, la BR nitrosata (BR). La formazione di quest’ultima, è stata anche dimostrata in vivo su fibroblasti di ratto esposti a vari pro-ossidanti in grado di innescare stress nitrosativo.

Per questi motivi la BR-NO può essere proposta come un nuovo marcatore di danno cellulare da stress. Questi dati hanno contribuito a scoprire un nuovo meccanismo attraverso cui la BR svolge azioni citoprotettive, come dimostrato da numerosi studi preclinici e clinici ed hanno posto le basi per considerare il sistema EO/BVR/NOS come un utile target per lo sviluppo di nuovi farmaci. Studi successivi sull’uomo hanno contribuito ad accrescere il valore traslazionale delle evidenze in vitro ottenute in precedenza. In particolare, in pazienti affetti da patologie in cui lo stress ossidativo e nitrosativo e la successiva produzione di radicali liberi svolgono un importante ruolo patogenetico, quali la malattia di Alzheimer o il diabete mellito di tipo 2 complicato da nefropatia, è stata dimostrata l’aumentata espressione dell’isoforma inducibile dell’EO non solo nei tessuti soggetti al danno infiammatorio (ad es. cervello) ma anche nei linfociti circolanti.

Di recente, l’attività di ricerca del laboratorio si è anche focalizzata sullo studio di nuovi sistemi di veicolazione di farmaci. In collaborazione con il Dipartimento di Scienze Farmaceutiche dell’Università della Calabria, è stato dimostrata nell’animale da laboratorio, l’azione antinfiammatoria topica di una nuova formulazione di diclofenac in cui il farmaco è stato legato covalentemente a fibre di cotone idrofilo che ne ha ridotto significativamente gli effetti collaterali sistemici. E’ inoltre in corso di valutazione l’azione citoprotettiva di nanoparticelle lipidiche solide complessate con sostanze antiossidanti endogene ed esogene quali la BR e l’acido ferulico.